子宫出血

　　功能失调性子宫出血(dysfunctional uterine bleeding, DUB)简称功血。是由于调节生殖的神经内分泌机制失常引起的异常子宫出血，而全身及内外生殖器官无器质性病变存在。

　　功血可分为排卵性和无排卵性两类，约85％病例属无排卵性功血。功血可发生于月经初潮至绝经间的任何年龄，50％患者发生于绝经前期，育龄期占30％，青春期占20%。

　　一、无排卵性功能失调性子宫出血

　　（一）病因

　　促性腺激素或卵巢激素在释出或调节方面，机体内部和外界许多因素诸如精神过度紧张、恐惧、忧伤、环境和心身性疾病，均可通过大脑皮层和中枢神经系统影响下丘脑-垂体-卵巢调节，营养不良、贫血及代谢紊乱也可影响激素的合成、转运和对靶器官的效应而致月经失调。

　　（二）病理、生理

　　无排卵性功血(anovulatory functional bleeding)主要发生于青春期和围绝经期妇女。

　　青春期，下丘脑和垂体的调节功能未成熟，与卵巢间尚未建立稳定的周期性调节，雌激素的正反馈作用存在缺陷。垂体分泌FSH呈持续低水平，无LH高峰形成。因此虽有成批卵泡生长，却无排卵。

　　围绝经期妇女，卵巢功能衰退，卵泡几已耗尽，且剩余卵泡对促性腺激素的反应性低下，雌激素分泌量锐减，对垂体的负反馈变弱，至发生无排卵性功血。

　　无排卵性功血是由于单一雌激素刺激而无孕酮对抗而引起的雌激素撤退出血
(withdrawal bleeding)或雌激素突破出血(breakthrough bleeding)。

　　在单一雌激素的持久刺激下，子宫内膜增生过长，若有一批卵泡团锁,雌激素水平可突然下降，内膜因失去激素支持而剥脱出血，属于雌激素撤退出血。

　　雌激素突破出血与雌激素浓度之间存在着一种半定量关系。低水平雌激素维持在阈值水平，可发生间断性少量出血内膜修复慢使出血时间延长；高水平雌激素且维持在有效浓度，则引起长时间闭经，因无孕激素参与，内增厚而不牢固，易发生急性突破出血，且血量汹涌。

　　正常月经的周期、持续时间和血量，表现明显的规律性和自限性， 严重的无排卵性出血易发生在雌激素分泌量多或持续时间长的病例，由于缺乏孕酮拮抗，子宫内膜不受限制地增生，与此同时，却无致密坚固的间质支持，致使此种组织脆弱，易自发溃破出血；无孕激素作用的子宫内膜中的血管缺乏螺旋化，不发生节段性收缩和松弛，子宫内膜不能同步脱落，致使一处修复，另一处又破裂出血；不规则的组织破损和多处血管断裂，又因小动脉的螺形收缩不力，造成流血时间长、流血量多且不易自止。此外，多次组织的破损活化了血内纤维蛋白溶酶，引起更多的纤维蛋白裂解，血凝块不易形成，进一步加重了出血。

　　（三）子宫内膜的病理变化

　　1．子宫内膜增长过长( hyperplasia of endometrium)

　　（1）简单型增生过长(simple hyperplasia)：即腺囊型增生过长。指腺体增生有轻至中度的结构异常。子宫内膜增厚，或呈息肉样增生。镜下特点是腺体数目增多，腺囊性扩大，大小不一，犹如瑞士干酪样外观，故又称瑞士干酪样增生过长。腺上皮细胞为高柱状，可增生形成假复层， 间质常出现水肿、坏死，伴少量出血和白细胞浸润。

　　（2）复杂型增生过长(complex hyperplasia)：即腺瘤型增生过长。指腺体增生拥挤且结构复杂。子宫内膜腺体高度增生，呈出芽状生长，形成子腺体或突向腺腔，腺体数目明显增多，出现背靠背，致使间质明显减少。腺上皮呈复层或假复层排列，细胞核大、深染，有核分裂，但无不典型性改变。

　　（3）不典型增生过长(atypical hyperplasia)：即癌前期病变，10％-15％可转化为子宫内膜癌。指腺上皮出现异型性改变，表现为腺上皮细胞增生，层次增多，排列紊乱，细胞核大深染有异型性。此类改变已不属于功血的范畴。

　　2．增生期子宫内膜(proliferative phase of endometrium ) 与正常月经周期中的增生期内膜无区别，只是在月经周期后半期甚至月经期，仍表现为增生期形态。

　　3．萎缩型子宫内膜(atrophic endometrium) 子宫内膜萎缩菲薄，腺体少而小，腺管狭而直，腺上皮为单层立方形或低柱状细胞，间质少而致密，胶原纤维相对增多。

　　（四）临床表现

　　最常见的症状是子宫不规则出血，特点是月经周期紊乱，经期长短不一，出血量时多时少，甚至大量出血。 出血期无下腹疼痛或其他不适，出血多或时间长者常伴贫血。
　　妇科检查子宫大小在正常范围，出血时子宫较软。

　　（五）诊断

　　1．详细询问病史

　　注竟患者的年龄、月经史、婚育史及避孕措施，全身有无慢性病史如肝病、血液病以及甲状腺、肾上腺或垂体疾病等，有无精神紧张、情绪打击等。

　　了解病程经过，如发病时间、目前流血情况、流血前有无停经史及以往治疗经过。
 
　　了解异常子宫出血的几种类型：

　　（1）月经过多(menorrhagia)：周期规则，但经量过多(>80ml)或经期延长(>7日)；

　　（2）月经频发(polymenorrhea)：周期规则，但短于21日；

　　（3）子宫不规则出血(metrorrhagia)：周期不规则，经期长而经量不太多；

　　（4）子宫不规则过多出血{menometrorrhagia}：周期不规则，血量过多。

　　2.体格检查

　　全身检查、妇科检查，无器质性病变。
 
　　3.辅助诊断

　　（1）诊断性刮宫：为排除于宫内膜病变和达到止血目的，必须进行全面刮宫，搔刮整个宫腔。诊刮时应注意宫腔大小、形态，宫壁是否平滑，刮出物的性质和量。为了确定排卵或黄体功能，应在经前期或月经来潮6小时内刮宫；不规则流血者可随时进行刮宫。子宫内膜病理检查可见增生期变化或增生过长，无分泌期出现。

　　（2）子宫镜检查：子宫镜下可见子宫内膜增厚，也可不增厚，表面平滑无组织突起，但有充血。在子宫镜直视下选择病变区进行活检，较盲取内膜的诊断价值高，尤其可提高早期官腔病变如子宫内膜息肉、子宫粘膜下肌瘤、子宫内膜癌的诊断率。

　　（3）基础体温测定：是测定排卵的简易可行方法。基础体温呈单相型，提示无排卵。(图16-1) 
 
                        图16-1　基础体温单相型(无排卵型功血)

　　（4）宫颈粘液结晶检查：经前出现羊齿植物叶状结晶提示无排卵。

　　（5）阴道脱落细胞涂片检查：涂片一般表现为中、高度雌激素影响。

　　（6）激素测定：为确定有无排卵，可测定血清孕酮或尿孕二醇。

　　4．鉴别诊断

　　必须排除生殖道局部病变或全身性疾病所导致的生殖道出血，尤其青春期女孩的阴道或宫颈恶性肿瘤，育龄妇女粘膜下肌瘤和滋养细胞肿瘤，以及围绝经期、老年期妇女子宫内膜癌易误诊为功血，应注意鉴别。

　　（1）全身性疾病 如血液病、肝损害、甲状腺功能亢进或低下等。
 
                               图16-2　良性葡萄胎及双侧卵巢黄素囊肿

　　（2）异常妊娠或妊娠并发症 如流产、宫外孕、葡萄胎（图16-2）、子宫复旧不良、胎盘残留、胎盘息肉等。

　　（3）生殖道感染：如急性或慢性子宫内膜炎、子宫肌炎等。

　　（4）生殖道肿瘤等：如子宫内膜癌、宫颈癌、绒毛膜癌、子宫肌瘤、卵巢肿瘤

　　（5）性激素类药物使用不当。

　　（六）治疗

　　1．一般治疗 患者体质往往较差，呈贫血貌，应加强营养，改善全身情况，可补充铁剂、维生素C和蛋白质，贫血严重者尚需输血。出血期间避免过度疲劳和剧烈运动，保证充分的休息。流血时间长者给予抗生索预防感染，适当应用凝血药物以减少出血量。

　　2．药物治疗 内分泌治疗极有效，但对不同年龄的对象应采取不同方法。青春期少女以止血、调整周期、促使卵巢排卵为主进行治疗；围绝经期妇女止血后以调整周期、减少经量为原则。使用性激素治疗时应周密计划，制定合理方案，尽可能使用最低有效剂量，并作严密观察，以免性激素应用不当而引起出血。

　　（1）止血：对大量出血患者，要求在性激素治疗6小时内见效，24～48小时内出血基本停止，若96小时以上仍不止血，应考虑有器质性病变存在。

　　1)孕激素：孕激素使处于增生期或增生过长的子宫内膜转化为分泌期，停药后内膜脱落，出现撤药性出血。由于此种内膜脱落较彻底，故又称“药物性刮宫”。适用于体内已有一定水平雌激素的患者。

　　合成孕徽素分为两类，常用的为17-羟孕酮衍生物(甲羟孕酮，甲地孕酮)和19-去甲基睾酮衍生物(炔诺酮，双醋炔诺酮等)。可选用对内膜作用效价高的炔诺酮(妇康片)5～7.5mg口服，每6小时一次，一般用药4次后出血量明显减少或停止，改为8小时一次，再逐渐减量，每3日递减1／3量，直至维持量每日5mg，持续用到血止后20日左右停药，停药后3-7日发生撒药性出血。
 
                             图16-3　乙烯雌酚止血法示意图

　　2）雌激素：应用大剂量雌激素可迅速提高血内雌激素浓度，促使子宫内膜生长，短期内修复创面而止血。适用于内源性雌激素不足者，主要用于青春期功血。(图16-3)

　　孕马雌酮(conjugated estrogen)1.25～2.5mg，每6小时1次，血止后每3日递减1／3量直至维持量1.25mg／d；

　　己烯雌酚(stilbestol)1～2mg，每6～8小时一次，血止后每3日递减1／3量 ，维持量每日1mg/d。己烯雌酚的缺点是胃肠道反应重，药物吸收慢，不易迅速奏效，必要时可苯甲酸雌二醇肌注，快速止血后改口服维持28天。

　　3)雄激素：雄激素有拮抗雌激素作用，能增强子宫平滑肌及子宫血管张力，减轻盆腔充血而减少出血量。但大出血时雄激素不能立即改变内膜脱落过程，也不能使其迅速修复，单独应用效果不佳。

　　4)联合用药：由于性激素联合用药的止血效果优于单一药物，因此：

　　① 青春期功血在孕激素止血时，同时配伍小剂量雌激素，以克服单一孕激素治疗的不足，可减少孕激素用量，并防止突破性出血。

具体采用孕激素占优势的口服避孕药1片，每6小时一次，血止后按上法递减至维持量，每日一片，共20日停药。

　　② 围绝经期功血则在孕激素止血基础上配伍雌、雄激素，具体用三合激素(黄体酮12.5mg，雌二醇1．25mg，睾酮25mg)2ml肌注，每12小时一次，血止后递减至每3日一次，共20日停药。

　　5)抗前列腺素药物：出血期间服用前列腺素合成酶抑制剂如氟芬那酸200mg．每日3次，可使子宫内膜剥脱时出血减少。主要通过改变血栓素A和前列环素之间的平衡而起作用。血栓素A2为血小板凝聚前体和合成平滑肌收缩物质，而前列环素是一种有力的平滑肌松弛剂和抗血小板凝聚物。

　　6)其他止血药：安络血和止血敏可减少微血管通透性，氨基己酸、氨甲苯酸、氨甲环酸等可抑制纤维蛋白溶酶，有减少出血量的辅助作用，但不能止血。

　　（2）调整月经周期：
 
                           图16-4　雌、孕激索序贯疗法示意图
　　　　　　 
　　1) 雌、孕激素序贯疗法：即人工周期，为模拟自然月经周期中卵巢的内分泌变化，将雌、孕激素序贯应用，使子宫内膜发生相应变化，引起周期性脱落。适用于青春期功血或育龄期功血者。（图16-4）

　　己烯雌酚1mgs(或孕马雌酮0.625mg)，于出血第5日起，每晚1次，连服21日，至服药第12～14日，每日加用黄体酮注射液10mg肌注(或甲羟孕酮每日8～10mg口服)，两药同时用完后发生撤药性出血。

　　2) 雌、孕激素合并应用：雌激素使子宫内膜再生修复，孕激素用以限制雌激素引起的内膜增生程度。适用于育龄期功血。可用复方炔诺酮片(马富隆、避孕药1号)全量或半量，于出血第5日起，每晚一片，连服20日，撤药后出现出血，血量较少。连用3个周期。（图16-5）
 
                            图16-5　雌、孕激素合并用法示意图
　　　　　　 
　　3) 后半周期疗法：适用于更年期功血。于月经周期后半期服用甲羟孕酮8～10mg／d，连服10日,或安宫黄体酮10mg/d加丙酸睾丸酮25mg/d,以调节周期、减少出血，共3个周期为一疗程。

　　（3）促进排卵：适用于青春期功血和育龄期功血尤其不孕患者。

　　1）氯米芬(clomiphene cetrate,CC)：适用于体内有一定水平雌激素的功血患者。于出血第5日起，每晚服50mg，连续5日。若排卵失败，可重复用药，CC剂量逐渐增至100～200mg／d。一般连用3个周期，不宜长期应用。

　　2）绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)：适用于体内FSH有一定水平、雌激素中等水平者。一般与其他促排卵药联用。

　　3）尿促性素(human menopausal gonaclotxopin，HMG)：每支含FSH及LH各75U。出血干净后每日肌注HIl-2支，直至卵泡发育成熟，停用HMG，加用HCG 5000～10000U，肌内注射，以提高排卵率。仅用于对氮米芬效果不佳、要求生育的功血患者。

　　4）促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone agonist，GnRHa)：仅适用于对氯米芬疗效不佳、要求生育者。

　　3．手术治疗

　　以刮宫术最常用，既能明确诊断，又能迅速止血。更年期出血患者激素治疗前宜常规刮宫，最好在子宫镜下行分段诊断性刮宫。

　　子宫切除术适用于患者年龄超过40岁，病理诊断为子宫内膜复杂型增生过长，甚至已发展为子宫内膜不典型增生时。

　　通过电凝或激光行子宫内膜去除术(endometrial ablation)，仅用于年龄超过40岁的顽固性功血，或对施行子宫切除术有禁忌证者。